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1、万柯药品介绍2006 年 9 月 21 日，西安杨森的全新肿瘤治疗药物 万珂在国内上市。万珂是目前 全球惟一批准用于临床治疗的蛋白酶体抑制剂，它的应用将为多发性骨髓瘤的治疗带来希 望。多发性骨髓瘤( MM )占血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。该病常见于老年人群，随 着人口老龄化，其发病率也有所增加。传统化疗方案治疗多发性骨髓瘤的效果不佳，中位生存期仅 3 年，尽管大剂量化疗后 自体干细胞移植等新方法使缓解率和生存期有所改善， 但该病仍无法治愈， 最终会出现耐药 性复发。近 10 年来，治疗缓解率或缓解期及总生存率没有明显提高，患者急需新的治疗方 法。西安杨森最近引进的万珂是全球第一个以蛋白质酶
2、体为标靶治疗目标的癌症用药， 它不 像其他靶向治疗药物那样只是针对某个异常蛋白干预肿瘤细胞多环节异常中的一环，而是开启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。其作用的泛素蛋白酶体通道在 2004 年获得了诺贝尔化学 奖。目前， 万珂被视为治疗复发性与顽固型多发性骨髓瘤的突破性疗法，研究显示此药可减缓、逆转或停止曾接受两种以上疗法但失败的患者病情继续恶化。该药由美国千年制药公司研制开发，目前已经在全球 46 个国家上市。2005 年刚获得诺贝尔化学奖的一项科研发现，今年已转化成治疗肿瘤的药物。这种名 为万珂的蛋白酶体抑制剂近日已通过国家食品药品监管局的快速通道审核， 批准用于治疗多 发性骨髓瘤。人体细胞内的蛋
3、白酶体能调节正常细胞的生长。但当蛋白酶体超出它的正常生理作用 时，就会引发各种肿瘤。这种情况下它可以减弱对癌细胞的生长抑制，减少癌细胞的凋亡。 因此科学家通过药物来抑制蛋白酶体， 以达到阻止肿瘤生长， 导致癌细胞凋亡的目的， 促进 正常细胞生长，恢复正常细胞的平稳状态。这种由美国强生和千年公司进一步研发的蛋白酶体抑制剂，尽管目前只限于血液系统 的第 2 大恶性肿瘤 骨髓瘤，但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法，其作 用机理也应该适用于其他癌症。Bortezomib(VELCADE ， PS-341) 研究进展 蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体， 负责包括细胞周期调控蛋白和细胞凋
4、 亡蛋白在内的胞内绝大多数蛋白质的降解。 临床前研究显示蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋 亡、化放疗增敏等作用。 十分有趣的是， 研究发现发生恶性转化的细胞对蛋白酶体抑制比非 恶性细胞更为敏感。 因此， 抑制蛋白酶体成为一种很有希望的肿瘤治疗途径。蛋白酶体抑制剂部分通过下调核因子K B (NFkB)或者调控细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有抗肿瘤作用。 Bortezomib(VELCADE ，PS-341) 是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。 2003 年 5 月 13 日，美国食品药物管理局( FDA )批准 Bortezomib 用于先前接受过两个以上方案治 疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨
5、髓瘤患者。 2004 年 4 月， Bortezomib 也在欧洲获得 批准。本文将对蛋白酶体作为抗肿瘤作用靶点以及蛋白酶体抑制剂的临床前和临床研究作一 综述。目前，所有蛋白酶体抑制剂中仅有两个化合物进入了临床试验阶段：Bortezomib 用于抗肿瘤和 PS-519 (亦称为 MLN519 )用于抗炎。已有研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效 应： 1)对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；2)与其它抗癌药物联合应用具有协同作用；3)具有放疗增敏作用； 4)可诱导 Bcl-2 过表达细胞凋亡。一）蛋白酶体抑制剂的分子靶点靶点 效应 抗肿瘤作用机制NF- kB稳定I- kB,后者与NF- kB结合，从
6、而抑制NF- kB的核转位 下调肿瘤细胞内依 赖NF- kB的基因转录，影响肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭、转移以及肿瘤血管生成p53抑制p53的降解上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21 ）和促凋亡蛋白（如 Bax）的转录p21和p27富集p21和p27诱导细胞停滞于 G1/S期，诱导凋亡Bax抑制Bax的降解以及增加 p53介导的转录 增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用，促进线粒体细胞色素c的释放，从而诱导细胞凋亡p44/42 MAPK 激活MKP-1磷酸酶的转录，使 p44/42去磷酸化而失活 下调依赖p44/42 MAPK 的细胞增殖和生存信号，肿瘤新生血管生成tBid抑制
7、蛋白酶体对tBid的降解tBid诱导Bak构象改变，促进线粒体释放细胞色素cSmac/Diablo 抑制蛋白酶体对 Smac/Diablo 的降解 Smac和Diablo与XIAP家族成员 相结合并抑制其功能二）Bortezomib 抗肿瘤的临床研究1.期临床研究1）多发性骨髓瘤在两项研究中，副反应主要包括疲乏、恶心、腹泻、便秘、血小板减少和外周神经病。总体而言，Bortezomib联合地塞米松的耐受性良好。基于以上临床研究，2003年5月13日，美国食品药物管理局批准Bortezomib用于先前接受过两次以上治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也
8、在欧洲获得批准。万珂（Velcade）药品说明书【药品名称】产品名：注射用硼替佐米商品名：万珂 Velcade ?）英文名： Bortezomib for Injecti on汉浯拼音：Zhushey ong Pen gtizuom分子式：GnHhBNQ分子量：384.24本品主要成份为硼替佐米，其化学名称为:（1R）-3-甲基-1-（2S）-1-氧-3-苯基-2-（吡嗪羧基）氨基丙基氨基丁基硼酸性状：本品为白色或类白色块状物或粉末。【适应症】万珂用于治疗多发性骨髓瘤患者，此患者在使用万珂前至少接受过两种治疗，且病情在最近一次治疗中还在进展。万珂的有效性基于其有效率。目前尚无临床对照试验证明其
9、临床 利益，如对存活率的改善等。【成份】万柯主要成分：硼替佐米，其化学名称为:（1R）-3-甲基-1-（2S）-1-氧-3-苯基-2-（吡嗪羧基）氨基丙基氨基丁基硼酸【性状 】万珂为白色或类白色块状物或粉末。【规格 】万珂每瓶含有 3.5mg 硼替佐米的无菌冻干粉末【用法用量 】万珂的成人推荐剂量为单次注射1.3 mg/tf，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、日和 11天注射）后停药 10天（即从第 12至第 2l 天）。3周为 1 个疗程，两次给药至少间 隔 72 小时。【不良反应 】在万珂两项临床研究中，228名多发性骨髓瘤患者接受万珂治疗，齐憧为1.3mg/m2，每周注射 2次，
10、连续注射 2周后停药 10天（即 21 天为 1 个疗程 ），最多持续 8个疗程。最常见的不良事件有虚弱 （包括疲劳、不适和乏力 ）（65%） 、恶心 （64%）、腹泻 （51%）、食 欲下降 （包括厌食 ）（43%） 、便秘 （43%）、血小板减少 （43）、周围神经病 （包括周围感觉神经 病和周围神经病加重 ） （37%） 、发热 （36）、呕吐（36）和贫血 （32）。在使用万柯药物的患者中，14的患者至少有过一次4 级不良反应， 最常见的不良反应为血小板减少 （ 3 ）和中性粒细胞减少症 （3）。【注意事项 】万珂请在医生指导下使用。 万珂为抗肿瘤药物， 配制时应小心， 戴手套操作以防
11、皮肤接 触。【禁忌 】对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用万珂。【儿童用药 】儿童使用万柯药物，是否有副作用尚不明确。【老年用药 】参加万珂临床试验的202名患者中，35%的患者65岁。65岁以上和65岁以下患者的 显效率分别为 19%和 32%。 256名患者安全性分析显示， 对于 50岁以下患者、 5165岁患者、 65 岁以上患者， 3 级和 4 级不良事件的发生率分别为 74%、 80%和 85%。【药物过量 】 万珂对猴子的心血管安全性药理学临床试验研究显示，静脉注射的致死量与血压下降、 心率增加、收缩力增加，及末梢致死性低血压有关。给猴子注射万珂3.0mg/m2 或更高剂量（约为
12、临床推荐剂量的 2 倍），在给药后 1 小时出现进行性低血压， 1 21 4小时内死亡。在临床试验中，尚无药物过量的报告。给成人注射的最高剂量达到每周2.0mg/m2。如药物过量，应监测患者的生命体征，并采取适当的支持治疗以维持血压和体温。万珂尚无特殊的解救药。药理毒理药效学硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。
13、体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。毒理学尚未进行硼替佐米的致癌性研究。用中国仓猝鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性（染色体结构畸变）。体外诱变性分析（埃姆斯试验）和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。尚未对生育影响进行研究，但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理研究显示，剂量0.3mg/m，（临床推荐剂量的1/4）时发现对卵巢有变性的作用， 剂量为1.2mg/m时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。药代动力学对8名多发性骨髓瘤患
14、者静脉给予本品1.3mg/m,最大血药浓度中值为 509ng/m1（范围109 1300ng/ml），肌酐清除率为31 169ml/ min。对晚期恶性肿瘤患者给予本品 1.45 2.00mg/m,首剂量后的平均消除半衰期为915小时。作为单药，推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的药代动力学尚不完全明确。分布尚未对推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的分布容积进行研究。浓度为1001000ng/ml时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83%。代谢利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素 P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3
15、A4、2D6 2C19 2C9和IA2酶氧化代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10 30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。消除尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。特殊人群年龄、性别和人种：尚未就年龄、性别和人种对硼替佐米药代动力学影响进行评价。肝功能损害的患者：尚未进行对肝功能损害患者的药代动力学研究。肾功能损害的患者：尚未进行对肾功能损害患者的药代动力学研究。临床研究中患者的肌酐清除率为13.8 220m1/ min。儿童：尚无儿童药代动力学资料。适
16、应症本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近一次治疗中病情还在进展。本品的有效性基于它的有效率。 尚无临床对照试验证明其临床利益，如对存活率的改善。成人 推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg/心每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、日和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。3周为1个疗程，两次给药至少间隔 72小时。在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。剂量调整以及重新开始治疗当发生3级非血液学的或任何 4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病）时，
17、应暂停 本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/tf; 1.0mg/tf降低到0.7mg/m2 ）。如果患者发生与本品治疗有关的神 经痛或周围感觉神经病，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病，只有权衡利弊后方可使用本品。表1:当发生与本品治疗有关的神经痛或者外周感觉神经病时推荐的剂量调整外周神经病症状和体征的严重程度用法用量调整1级（感觉异常或者反射丧失），不伴有疼痛或者功能丧失不改变1级，伴有疼痛或者 2级（功能障碍，但不影响日常生活）剂量降至1.0mg/ m22级，伴有疼痛或者 3级（不影响日常
18、生活）暂停本品的治疗直至毒性缓解后恢复本品的的治疗，剂量降至0.7mg/ m,并且改为每周注射一次。4级（永久的感觉丧失，功能障碍）停止本品的治疗。NCI常见毒性标准给药方法本品须用3.5ml生理盐水完全溶解后在 3 5秒内通过导管静脉注射，随后使用注射用 0.9%氯化钠溶液冲洗。临床研究对复发的或者难以治愈的多发性骨髓瘤的临床研究为了评价本品的安全性和有效性进行了一个开放的、单臂、多中心临床研究，共有 202 名受试者， 他们在使用本品前至少接受了两种治疗， 并且证明在最近一次治疗中病情还在进 展。先前治疗次数的中值为 6。表 2 对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。静脉给予本品，剂
19、量为 1.3mg/m，每周注射2次，连续注射2周后停药10天（即21天为 1 个疗程 ），最多持续 8 个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品 的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。表 2： 患者人群和疾病特征总结 *数量 =202患者特征年龄的中值 （ 范围 ） 59（34， 84）性别：男/女 600% /400%人种：高加索人种/黑人/其他 8l% /10%/8%卡诺夫斯基执行功能的评分w 7020%血红蛋白 100g/l 44%血小板计数 75x109/l 21%疾病特征/ 24%/ 14%骨髓瘤类型（）: IgG / IgA /轻链60%3 2微球蛋
20、白中值（mg/1）3.5肌酐清除率中值 （ml/min） 73.9异常细胞遗传学 35%染色体 13 缺失 15%诊断为多发性骨髓瘤后持续时间的中值（年）4.09先前的治疗任何类固醇，如：地塞米松、VAD99%任何烷化剂，如：巯嘌呤、VBMCP92%任何蒽环霉素，如： VAD、米托蒽81%任何沙利度胺的治疗83%接受至少上述两种治疗98%接受至少上述三种治疗92%接受上述所有四种治疗66%任何干细胞移植/其它高剂量治疗64%参加过试验或者其它类型治疗44%*基于有基本情况数值的患者人数。对本晶单药治疗的疗效情况列于表 3 中。对本品的显效率由独立审评委员会根据 B1 扣 e等人发表的标准确定。
21、完全显效要求骨髓中浆细胞小于5% M蛋白质100%减少，免疫固定检测（1F 一）为阴性。表3中同时列出了使用 SWO标准判定的显效率。SWO显效要求血清骨 髓瘤蛋白减少75呀口/或屎蛋白减少90%对 188名患者进行了疗效评价。9名患者因无 法数据计量的疾病不能进行疗效评价。 5名患者因有极低的前期治疗而被排除疗效评价。98%的受试者接受了初始剂量1.3mg/吊。其中28%的受试者在整个试验中维持此剂量，但有 33%的受试者在试验过程中降低了剂量。63%的受试者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全显效后，受试者再继续接受 2 个本品疗程。给药疗程的平均值为 6。起效时间中值为 38天
23、次测定骨髓中浆细胞小干5%；钙和骨疾病稳定。2.部分显效：要求最少6周两次测定，血清骨髓赡蛋白减少50%和/或尿骨髓瘤蛋白减少 90%;钙和骨疾病稳定。3.临床缓解（SWOG）要求最少6周两次测定，血清骨髓瘤蛋白减少75%和/或尿骨髓瘤 蛋白减少90%钙和骨疾病稳定。在此研究中，对本品的显效率与先前治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大干50%或者有细胞遗传学异常的患者存在显效下降的可能性。试验中观察到本品对染色体13异常的患者有效。对54名多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究中，注射本品每次1.0mg/m2或1.3mg/m2,每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全显效，总
24、显效率 （CR+PR）分别 为 30% （8/27） 和 38% （10/26） 。不良反应在两项临床研究中，228名多发性骨髓瘤患者接受本品治疗，剂量为1.3mg/m2,每周注射2次，连续注射 2周后停药 10天（即21天为1个疗程），最多持续 8个疗程。最常见的不良事件有虚弱 （包括疲劳、不适和乏力 ）（65%） 、恶心 （64%） 、腹泻 （51%）、食 欲下降 （包括厌食 ）（43%） 、便秘 （43%） 、血小板减少 （43 ） 、周围神经病 （包括周围感觉神 经病和周围神经病加重 ） （37%） 、发热 （36 ） 、呕吐 （36 ）和贫血 （32）。14的患者至少有过一次 4级不
25、良反应，最常见的不良反应为血小板减少（3 ） 和中性粒细胞减少症 （3 ）。严重不良事件危及生命、 导致住院或延228 位患者中共有 113 位（7 ） 、肺炎 （7）、腹泻（6）、停药原因包括周围神经病严重不良事件的定义为， 无论是否有因果关系任何导致死亡、 长住院时间、造成明显残疾或为重大的医疗事件。在研究过程中，（50） 发生了严重不良事件。 最常见的严重不良事件包括发热 呕吐（5 ） 、脱水 （5 ）和恶心 （4）。18的患者因研究者认为与药物相关的不良事件而导致停药， （5 ） 、血小板减少 （4 ） 、腹泻（2 ）和疲劳 （2）。在试验中有 2 例死亡的报告， 研究者认为可能与研究
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